Diflucan 89

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100 après chaque dialyse Les patients sous dialyse régulière devraient recevoir 100 de la dose recommandée après chaque dialyse les jours non-dialyse, les patients devraient recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique, donc fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une dose maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique. Comme dans le cas des infections similaires chez les adultes, la durée du traitement est basé sur la réponse clinique et mycologique. Diflucan est administré en une seule dose quotidienne. Pour les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale, voir dosage en qui présentent souvent l'immaturité principalement rénale s'il vous plaît voir ci-dessous). Les nourrissons, les tout-petits et les enfants (à partir de 28 jours à 11 ans): Dose initiale: 6 mg / kg Dose subséquente: 3 mg / kg dose initiale quotidienne peut être utilisé sur le premier jour pour atteindre l'état d'équilibre plus rapidement Dose: 6 12 mg / kg par jour en fonction de la gravité de la maladie - le traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de méningite cryptococcose chez les enfants présentant un risque élevé de récidive dose: 6 mg / kg par jour en fonction de la gravité de la maladie - Prophylaxie de Candida chez les patients immunodéprimés dose : 3 à 12 mg / kg par jour en fonction de l'étendue et la durée de la neutropénie induite (voir adultes Posologie) adolescents (de 12 à 17 ans): Selon l'évolution du poids et pubertaire, le prescripteur devra évaluer quelles posologies ( adultes ou enfants) est le plus approprié. Les données cliniques indiquent que les enfants ont un dégagement fluconazole supérieur à celui observé pour les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg / kg chez l'enfant afin d'obtenir une exposition systémique comparable. Sécurité et efficacité pour l'indication de la candidose génitale dans la population pédiatrique n'a pas été établie. Données de sécurité disponibles actuellement pour d'autres indications pédiatriques sont décrites à la section 4.8. Si le traitement de la candidose génitale est impératif chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la posologie doit être le même que les adultes posologies. nourrissons à terme des nouveau-nés (0 à 27 jours): Neonates excrètent fluconazole lentement. Il existe peu de données pharmacocinétiques pour soutenir cette posologie chez les nourrissons à terme (voir rubrique 5.2). nouveau-nés à terme (0 à 14 jours) La même de mg / dose kg que pour les nourrissons, les tout-petits et les enfants doit être administré toutes les 72 heures Une dose maximale de 12 mg / nouveau-nés à terme kg toutes les 72 heures ne doivent pas être dépassées (de 15 à 27 jours) Le même mg / dose kg que pour les nourrissons, les tout-petits et les enfants doit être administré toutes les 48 heures Une dose maximale de 12 mg / kg toutes les 48 heures ne doivent pas être dépassées Mode d'administration Diflucan peut être administré soit par voie orale ou par perfusion intraveineuse , la voie étant fonction de l'état clinique du patient. Lors du transfert de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa. il n'y a pas besoin de changer la dose quotidienne. Les gélules doivent être avalées entières et indépendante de la prise alimentaire. Hypersensibilité à la substance active, à des substances azolés connexes, ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. L'administration concomitante de terfénadine est contre-indiqué chez les patients recevant Diflucan à doses multiples de 400 mg par jour ou plus sur la base de résultats d'une étude d'interaction à doses multiples. L'administration concomitante d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 tels que le cisapride, l'astémizole, le pimozide, quinidine, amiodarone et l'érythromycine sont contre-indiqués chez les patients recevant fluconazole (voir sections 4.4 et 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Fluconazole a été étudié pour le traitement de la teigne chez les enfants. Il a été montré à ne pas être supérieure à la griséofulvine et le taux de réussite global était inférieur à 20. Par conséquent, Diflucan ne devrait pas être utilisé pour la teigne. Les preuves de l'efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose d'autres sites (par exemple, cryptococcose pulmonaire et cutanée) est limitée, ce qui empêche les recommandations de dosage. mycoses endémiques profondes La preuve de l'efficacité du fluconazole dans le traitement d'autres formes de mycoses endémiques telles que paracoccidioïdomycose, Sporotrichose lymphocutanées et l'histoplasmose est limitée, ce qui empêche des recommandations spécifiques de dosage. Diflucan doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale, et cela pourrait aussi bien rarement applicable au fluconazole. L'insuffisance surrénale relative à un traitement concomitant avec de la prednisone est décrite dans la section 4.5 L'effet du fluconazole sur d'autres médicaments. Diflucan doit être administré avec prudence chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Diflucan a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris les décès, principalement chez les patients souffrant de graves conditions médicales sous-jacentes. En cas de fluconazole associé hépatotoxicité, aucune relation évidente dose quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient a été observé. hépatotoxicité Fluconazole a généralement été réversibles à l'arrêt du traitement. Les patients qui développent des tests de la fonction hépatique anormale au cours du traitement fluconazole doivent être étroitement surveillés pour le développement d'une lésion hépatique plus grave. Le patient doit être informé des symptômes évocateurs d'effet hépatique grave (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, des vomissements et la jaunisse). Le traitement de fluconazole doit être arrêté immédiatement et le patient doit consulter un médecin. Quelques azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Au cours de la surveillance post-commerTadalistaation, il y a eu de très rares cas de prolongement QT et torsades de pointes chez les patients prenant Diflucan. Ces rapports comprenaient des patients gravement malades avec de multiples facteurs de risque de confusion, comme la maladie cardiaque structurelle, des anomalies électrolytiques et un traitement concomitant qui peut avoir été contributive. Diflucan doit être administré avec prudence aux patients avec ces conditions potentiellement proarrhythmic. L'administration concomitante d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 sont contre-indiqués (voir sections 4.3 et 4.5). Halofantrine a été montré pour allonger l'intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de fluconazole et l'halofantrine est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5). Les patients ont rarement développé des réactions cutanées exfoliative, tels que le syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, pendant le traitement par le fluconazole. les malades du SIDA sont plus sujettes au développement de réactions cutanées sévères à de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, qui est considéré comme imputable au fluconazole, se développe chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, la poursuite du traitement avec ce médicament doit être arrêté. Si les patients atteints d'infections fongiques invasives / systémiques se développent des éruptions cutanées, ils doivent être étroitement surveillés et fluconazole interrompu si des lésions bulleuses ou érythème polymorphe se développent. Dans de rares cas d'anaphylaxie ont été rapportés (voir rubrique 4.3). Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Fluconazole est également un inhibiteur de CYP2C19. les patients traités Diflucan qui sont traités de façon concomitante avec des médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, doivent être surveillés (voir rubrique 4.5). La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine devraient être soigneusement contrôlés (voir sections 4.3 et 4.5). Capsules contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose Lapp ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions L'utilisation concomitante d'autres médicaments suivants est contre-indiqué: cisapride: Il y a eu des rapports d'événements cardiaques, y compris des torsades de pointes chez les patients à qui le fluconazole et le cisapride étaient coadministered. Une étude contrôlée a révélé que fluconazole concomitante de 200 mg une fois par jour et le cisapride 20 mg quatre fois par jour a abouti à une augmentation significative des concentrations plasmatiques de cisapride et allongement de l'intervalle QTc. Le traitement concomitant avec du fluconazole et du cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Terfénadine: En raison de la survenue de troubles du rythme cardiaque graves secondaires à la prolongation de l'intervalle QTc chez les patients recevant antifongiques azolés conjointement avec la terfénadine, des études d'interaction ont été réalisées. Une étude à une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n'a pas démontré une prolongation de l'intervalle QTc. Une autre étude à une dose quotidienne de 400 mg et de 800 mg de fluconazole a montré que le fluconazole à la dose de 400 mg par jour ou plus augmente de manière significative les taux plasmatiques de terfénadine lorsqu'ils sont pris de manière concomitante. L'utilisation combinée de fluconazole à des doses de 400 mg ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être soigneusement contrôlée. Astémizole: L'administration concomitante de fluconazole avec l'astémizole peut diminuer la clairance de l'astémizole. Résultant augmentation des concentrations plasmatiques de l'astémizole peut conduire à un allongement du QT et de rares épisodes de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pimozide: Bien que non étudié in vitro ou in vivo. l'administration concomitante de fluconazole avec le pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme de pimozide. Les concentrations plasmatiques de pimozide accrues peuvent conduire à un allongement du QT et de rares épisodes de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Quinidine: Bien que non étudié in vitro ou in vivo. l'administration concomitante de fluconazole avec de la quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à l'intervalle QT et de rares épisodes de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Érythromycine: L'utilisation concomitante de fluconazole et l'érythromycine a le potentiel d'augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé, torsades de pointes) et la mort cardiaque soudaine par conséquent. L'administration concomitante de fluconazole et l'érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Amiodarone: L'administration concomitante de fluconazole avec l'amiodarone peut entraîner une inhibition du métabolisme de l'amiodarone. L'utilisation de l'amiodarone a été associée à l'intervalle QT. L'administration concomitante de fluconazole et amiodarone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'autres médicaments suivants ne peut être recommandée: halofantrine. Fluconazole peut augmenter halofantrine concentration plasmatique en raison d'un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation concomitante de fluconazole et l'halofantrine a le potentiel d'augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé, torsades de pointes) et la mort cardiaque soudaine par conséquent. Cette combinaison doit être évitée (voir rubrique 4.4). L'utilisation concomitante d'autres médicaments suivants conduisent à des précautions et des ajustements de posologie: L'effet des autres médicaments sur rifampicine fluconazole: L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une diminution de 25 de l'ASC et une courte demi-vie 20 de fluconazole. Chez les patients recevant de la rifampicine concomitante, doit être considérée comme une augmentation de la dose de fluconazole. Les études d'interaction ont montré que lorsque fluconazole par voie orale est coadministré avec de la nourriture, la cimétidine, les antiacides ou après irradiation corporelle totale pour la transplantation de moelle osseuse, cliniquement une altération significative de l'absorption fluconazole se produit. Hydrochlorothiazide: Dans une étude d'interaction pharmacocinétique, la coadministration de doses multiples hydrochlorothiazide à des volontaires sains recevant fluconazole a augmenté la concentration plasmatique du fluconazole par 40. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter une modification de la posologie du fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques concomitants. L'effet du fluconazole sur d'autres médicaments Le fluconazole est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Fluconazole est également un inhibiteur de la CYP2C19 isoenzyme. En plus des interactions observées / documentées mentionnées ci-dessous, il y a un risque d'augmentation de la concentration plasmatique d'autres composés métabolisés par le CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 coadministration avec le fluconazole. Par conséquent, il faut être prudent lors de l'utilisation de ces combinaisons et les patients doivent être étroitement surveillés. L'effet de l'enzyme inhibitrice de fluconazole persiste 4-5 jours après l'arrêt du traitement fluconazole en raison de la longue demi-vie du fluconazole (voir rubrique 4.3). Pendant un traitement concomitant par fluconazole (400 mg) et alfentanil intraveineux (20 g / kg) chez des volontaires sains l'alfentanil AUC 10 a augmenté de 2 fois, probablement par inhibition de l'ajustement CYP3A4.Dose de alfentanil peut être nécessaire. Amitriptyline, nortriptyline: Le fluconazole augmente l'effet de l'amitriptyline et la nortriptyline. 5-nortriptyline et / ou S-amitriptyline peut être mesuré à l'initiation de la thérapie de combinaison et après une semaine. Dose d'amitriptyline / nortriptyline doit être ajusté, le cas échéant amphotéricine B. L'administration concomitante de fluconazole et l'amphotéricine B chez des souris normales et immunodéprimés infectés a montré les résultats suivants: un petit effet antifongique additif dans l'infection systémique avec C. albicans. aucune interaction dans l'infection intracrânienne avec Cryptococcus neoformans. et l'antagonisme des deux médicaments dans l'infection systémique avec Aspergillus fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue. Anticoagulants. Dans l'expérience post-commerTadalistaation, comme avec d'autres antifongiques azolés, événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignement gastro-intestinal, hématurie et méléna) ont été signalés en association avec l'augmentation du temps de prothrombine chez les patients recevant fluconazole simultanément avec la warfarine. Pendant un traitement concomitant par fluconazole et warfarine le temps de prothrombine a été prolongée jusqu'à 2 fois, probablement due à une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Chez les patients recevant coumarine type ou indanedione Anticoagulants simultanément avec fluconazole le temps de prothrombine doit être soigneusement surveillé. ajustement de la dose de l'anticoagulant peut être nécessaire. Benzodiazépines (courte durée d'action), à savoir le midazolam, le triazolam. Après administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de fluconazole 200 mg et 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC du midazolam et 3,7 fois la demi-vie et 2,2 fois, respectivement. Fluconazole 200 mg par jour administrée en même temps que le triazolam 0,25 mg par voie orale a augmenté l'ASC de triazolam et 4,4 fois la demi-vie et 2,3 fois, respectivement. effets potentialisés et prolongés de triazolam ont été observés à un traitement concomitant par fluconazole. Si le traitement de benzodiazépine concomitante est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il faudrait envisager de diminuer la dose de benzodiazépine, et les patients doivent être surveillés de manière appropriée. Carbamazépine. Fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et la carbamazépine une augmentation sérique de 30 a été observée. Il existe un risque de développer une toxicité carbamazépine. Ajustement de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en fonction de la concentration des mesures / effet. Bloqueurs de canaux calciques . Certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine, l'isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Fluconazole a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des effets indésirables est recommandée. Célécoxib. Pendant un traitement concomitant par fluconazole (200 mg par jour) et le célécoxib (200 mg), le célécoxib C max et l'ASC a augmenté de 68 et 134, respectivement. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire lorsqu'il est combiné avec le fluconazole. Cyclophosphamide. Le traitement d'association avec le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. La combinaison peut être utilisée lors de la prise en compte accrue du risque d'augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. Fentanyle. Un cas mortel de fentanyl intoxication due à la possible interaction fluconazole fentanyl a été signalé. En outre, il a été démontré chez des volontaires sains qui ont retardé l'élimination du fluconazole de fentanyl de façon significative. concentration de fentanyl élevée peut conduire à la dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Ajustement de la posologie du fentanyl peut être nécessaire. inhibiteurs de HMG CoA réductase. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque le fluconazole est administré avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, le patient devrait être observé pour les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et de la créatine kinase doivent être surveillés. les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase doit être interrompu si une augmentation marquée de la créatine kinase est observé ou myopathie / rhabdomyolyse est diagnostiquée ou soupçonnée. Immunosuppresors (à savoir la ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus): ciclosporine. Fluconazole augmente de manière significative la concentration et l'ASC de la ciclosporine. Pendant un traitement concomitant par fluconazole 200 mg par jour et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) a augmenté de 1,8 fois ciclosporine AUC. Cette combinaison peut être utilisée en réduisant la dose de ciclosporine en fonction de la concentration de la ciclosporine. Évérolimus: Bien que non étudiée in vivo ou in vitro. fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition du CYP3A4. Sirolimus. Fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus probablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. Cette combinaison peut être utilisée avec un ajustement de la dose de sirolimus en fonction des mesures d'effet / concentration. Tacrolimus. Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de tacrolimus administré par voie orale jusqu'à 5 fois en raison de l'inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des niveaux de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. La dose de tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration en tacrolimus. Losartan. Fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74), qui est responsable de la majeure partie de l'angiotensine II, l'antagonisme des récepteurs qui se produit au cours du traitement par le losartan. Les patients doivent avoir leur tension artérielle contrôlée en permanence. Méthadone. Fluconazole peut augmenter la concentration sérique de la méthadone. Ajustement de la posologie de la méthadone peut être nécessaire. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens. La Cmax et l'ASC du flurbiprofène a été augmenté de 23 et 81, respectivement, quand coadministered avec fluconazole par rapport à l'administration du flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif S - () - ibuprofène a été augmenté de 15 et 82, respectivement, lorsque le fluconazole a été coadministré avec l'ibuprofène racémique (400 mg) par rapport à l'administration de l'ibuprofène racémique seul. Quoique non spécifiquement étudié, le fluconazole a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique d'autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (par exemple le naproxène, le lornoxicam, le méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandé. Ajustement de la dose d'AINS peut être nécessaire. Phénytoïne. Fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. administration répétée concomitante de 200 mg de fluconazole et 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse, a provoqué une augmentation de l'ASC24 de phénytoïne par 75 et C min par 128. Avec coadministration, les niveaux de concentration de phénytoïne sériques doivent être surveillés afin d'éviter la toxicité de la phénytoïne. Prednisone. Il y avait un rapport de cas où un patient de foie transplanté traitée avec de la prednisone développé aiguë insuffisance cortex surrénalien quand un traitement de trois mois avec le fluconazole a été interrompu. L'arrêt du fluconazole vraisemblablement causé une activité de CYP3A4 améliorée qui a conduit à une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme avec le fluconazole et la prednisone doivent être soigneusement contrôlés pour insuffisance surrénale quand fluconazole est interrompue. Rifabutine: fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, conduisant à une augmentation de l'ASC de la rifabutine jusqu'à 80. Il y a eu des rapports de l'uvéite chez les patients à qui le fluconazole et la rifabutine étaient coadministered. Dans une thérapie combinée, les symptômes de toxicité rifabutine doivent être pris en considération. Saquinavir: fluconazole augmente le ASC et la Cmax du saquinavir à environ 50 et 55 respectivement, en raison de l'inhibition de saquinavirs du métabolisme hépatique par le CYP3A4 et l'inhibition de la P-glycoprotéine. Interaction avec le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement posologique de saquinavir peut être nécessaire. Sulfonylurées. Fluconazole a été montré pour prolonger la demi-vie sérique des sulfonylurées administrées de façon concomitante par voie orale (par exemple le chlorpropamide, le glibenclamide, le glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance fréquente de la glycémie et de la réduction appropriée de la dose de sulfonylurée est recommandé pendant coadministration. Théophylline. Dans une étude d'interaction contrôlée par placebo, l'administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une diminution de 18 du taux moyen de la théophylline clairance plasmatique. Les patients recevant de la théophylline à dose élevée ou qui sont par ailleurs à un risque accru de toxicité de théophylline doit être observé de signes de toxicité de la théophylline tout en recevant fluconazole. Le traitement doit être modifié si des signes de toxicité se développent. vinca-alcaloïdes. Bien que non étudié, le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche (par exemple vincristine et vinblastine) et provoquer une neurotoxicité, qui est peut-être due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4. La vitamine A. Basé sur un cas-rapport dans une thérapie de combinaison de réception patient avec tout-trans-rétinoïque acide (une forme de vitamine A) et le fluconazole, les effets indésirables liées au SNC ont mis au point sous la forme d'pseudotumeur cerebri. qui ont disparu après l'arrêt du traitement fluconazole. Cette combinaison peut être utilisée, mais l'incidence des effets indésirables liées au SNC convient de garder à l'esprit. Voriconazole: (CYP2C9, CYP2C19 et inhibiteur du CYP3A4): L'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg de Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les 12 h pendant 2,5 jours) et fluconazole par voie orale (400 mg au jour 1, puis 200 mg q24h pendant 4 jours) à 8 sujets sains de sexe masculin ont entraîné une augmentation de la Cmax et l'ASC du voriconazole par une moyenne de 57 (90 CI: 20, 107) et 79 (90 CI: 40, 128), respectivement. La dose et / ou la fréquence du voriconazole et du fluconazole réduite qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Suivi des événements indésirables de voriconazole associé est recommandée si le voriconazole est utilisé séquentiellement après fluconazole. Zidovudine: fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de 84 et 74, respectivement, en raison d'une env. 45 diminution de la clairance de la zidovudine par voie orale. La demi-vie de la zidovudine a également été prolongé d'environ 128 après un traitement combiné avec du fluconazole. Les patients recevant cette combinaison doivent être surveillés pour le développement d'effets indésirables liés à la zidovudine. La réduction de dose de zidovudine peut être envisagée. Azithromycine. Un open-label, étude croisée à trois voies randomisée chez 18 sujets sains a évalué l'effet d'une dose orale de 1200 mg unique d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose de 800 mg par voie orale unique de fluconazole, ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l'azithromycine. Contraceptifs oraux . Deux études pharmacocinétiques avec un contraceptif oral combiné ont été effectuées en utilisant des doses multiples de fluconazole. Il n'y avait aucun effet significatif sur le niveau de l'hormone dans l'étude fluconazole 50 mg, alors à 200 mg par jour, les ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel ont été augmentés de 40 et 24, respectivement. Ainsi, l'utilisation de doses multiples de fluconazole à ces doses est peu probable d'avoir un effet sur l'efficacité du contraceptif oral combiné. Ivacaftor. Co-administration avec ivacaftor, un régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) potentialisateur, a augmenté l'exposition ivacaftor par 3 fois et hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) l'exposition de 1,9 fois. Une réduction de la dose de ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs de CYP3A modérés concomitants, tels que le fluconazole et l'érythromycine. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Il a signalé des anomalies congénitales multiples (y compris brachycéphalie, des oreilles dysplasie, géant fontanelle antérieure, incurvation fémorale et synostosis la radio-humérale) chez les nourrissons dont les mères ont été traités pendant au moins trois mois ou plus avec des doses élevées ( 400-800 mg par jour) de fluconazole pour coccidioïdomycose. La relation entre l'utilisation du fluconazole et ces événements est incertaine. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les données de plusieurs centaines de femmes enceintes traitées avec des doses standard (200 mg / jour) de fluconazole, administré en une dose unique ou répétée au cours du premier trimestre, ne présentent pas un risque accru d'effets indésirables chez le fœtus. Fluconazole en doses standard et des traitements à court terme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue. Fluconazole en haute dose et / ou en traitement prolongé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf pour des infections potentiellement mortelles. Fluconazole passe dans le lait maternel pour atteindre des concentrations inférieures à celles du plasma. L'allaitement peut être maintenu après une seule utilisation d'une dose de 200 mg de fluconazole standard ou moins. L'allaitement est déconseillé après un usage répété ou après fluconazole haute dose. Fluconazole n'a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3) 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de Diflucan sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis de la possibilité d'étourdissements ou de convulsions (voir rubrique 4.8) tout en prenant Diflucan et devrait être conseillé de ne pas conduire ou utiliser des machines si l'un de ces symptômes se produisent. 4.8 Effets indésirables les plus fréquemment (1/10) ont signalé des effets indésirables sont des céphalées, des douleurs abdominales, de la diarrhée, des nausées, des vomissements, de l'alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase, la phosphatase alcaline sanguine accrue et une éruption cutanée. Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par Diflucan avec les fréquences suivantes: Très fréquent (1 / 10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Classe de systèmes d'organes, y compris érythème pigmenté fixe Le mode et l'incidence des effets indésirables et des anomalies de laboratoire enregistrées au cours des essais cliniques pédiatriques, à l'exclusion de l'indication de la candidose génitale sont comparables à ceux observés chez les adultes. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme à www. mhra. gov. uk/yellowcard. Il y a eu des rapports de surdosage avec Diflucan et de l'hallucination et le comportement paranoïaque ont été rapportés de façon concomitante. En cas de surdosage, un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique si nécessaire) peut être adéquate. Fluconazole est largement excrété dans l'urine forcée du volume diurèse serait probablement augmenter le taux d'élimination. Une séance d'hémodialyse de trois heures diminue les taux plasmatiques d'environ 50. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Antimycosiques à usage systémique, dérivés de triazole, code ATC: J02AC01. Mécanisme d'action Le fluconazole est un agent antifongique triazole. Son principal mode d'action est l'inhibition du cytochrome fongique P-450 médiée 14 alpha-lanostérol déméthylation, une étape essentielle dans fongique biosynthèse de l'ergostérol. L'accumulation de 14 sterols alpha-méthyle est en corrélation avec la perte subséquente de l'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du fluconazole. Fluconazole a été montré pour être plus sélectif pour les champignons cytochrome P-450 que pour des enzymes différentes des systèmes enzymatiques du cytochrome P-450 de mammifères. Fluconazole 50 mg par jour administrée jusqu'à 28 jours a été montré de ne pas effectuer les concentrations plasmatiques de testostérone chez les hommes ou la concentration de stéroïdes chez les femmes en âge de procréer. Fluconazole 200 mg à 400 mg par jour a aucun effet cliniquement significatif sur les niveaux de stéroïdes endogènes ou ACTH stimule la réponse chez des volontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrine indiquent que des doses uniques ou multiples de fluconazole 50 mg n'affectent son métabolisme. Susceptibilité in vitro: In vitro. affiche fluconazole d'activité antifongique contre les espèces de Candida plus cliniquement communes (y compris C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente une large gamme de sensibilité alors que C. krusei est résistant au fluconazole. Fluconazole présente également une activité in vitro contre Cryptococcus neoformans et Cryptococcus. gattii ainsi que les moules endémiques Blastomyces dermatiditis. Coccidioides immitis. Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis. Dans les études animales, il existe une corrélation entre les valeurs de MIC et l'efficacité contre les mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études cliniques, il existe une quasi 1: 1 relation linéaire entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il y a aussi une relation directe si imparfaite entre l'ASC ou de la dose et une réponse clinique réussie de la candidose orale et dans une mesure moindre candidémies au traitement. De même remède est moins probable pour les infections causées par des souches avec un MIC fluconazole supérieur. Mécanismes de résistance Candida spp ont développé un certain nombre de mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. souches fongiques qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance sont connus pour présenter des concentrations minimales inhibitrices élevées (CMI) à fluconazole qui impacte négativement l'efficacité in vivo et cliniquement. Il y a eu des rapports de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans. qui sont souvent intrinsèquement insensibles au fluconazole (par exemple Candida krusei). De tels cas peuvent nécessiter un traitement antifongique. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients